Um novo sistema de imagem desenvolvido por pesquisadores da Universidade Duke, nos Estados Unidos, conseguiu enxergar, ao mesmo tempo e no interior de tumores vivos, três pilares do metabolismo celular: o consumo de glicose, a captação de ácidos graxos e a atividade mitocondrial. O resultado é um “mapa metabólico” detalhado que expõe a heterogeneidade de um dos subtipos mais agressivos de câncer de mama — o triplo negativo — e ajuda a compreender por que parte dos tumores resiste ao tratamento e volta a crescer.

O estudo, publicado nesta terça-feira (10), na revista PNAS Nexus, parte de um dado alarmante: o câncer de mama é o segundo mais diagnosticado no mundo e a segunda principal causa de morte por câncer entre mulheres, com mais de 660 mil óbitos anuais. No caso do câncer de mama triplo negativo (TNBC), a taxa de sobrevida em cinco anos pode cair para entre 8% e 16%, em grande medida devido à resistência terapêutica e à recorrência da doença.

“Sabemos que a doença residual após a terapia é um dos principais preditores de recaída. Nossa hipótese é que essa resistência esteja ligada à heterogeneidade metabólica dentro do próprio tumor”, afirma Victoria W. D’Agostino, primeira autora do estudo e pesquisadora do Departamento de Engenharia Biomédica da Duke.

Tradicionalmente, exames como o PET-CT permitem avaliar o metabolismo tumoral, mas com resolução limitada. Eles mostram, por exemplo, áreas de alto consumo de glicose, mas não capturam variações microscópicas dentro do tumor nem distinguem, no mesmo local, múltiplas rotas metabólicas.

A inovação da equipe foi combinar três sondas fluorescentes já validadas em estudos anteriores:

2-NBDG, análogo da glicose, marcador de captação de açúcar;

Bodipy FL C16, que mimetiza o palmitato, indicando absorção de ácidos graxos;

TMRE, que se acumula nas mitocôndrias proporcionalmente ao seu potencial de membrana, refletindo atividade oxidativa.

O desafio técnico era separar os sinais, já que duas das sondas apresentam sobreposição espectral. Com um sistema de separação espectral e apenas quatro pares de comprimentos de onda de excitação e emissão, os pesquisadores conseguiram “desembaralhar” os sinais com alta precisão: após o processamento, os coeficientes de correlação (R²) entre sinal medido e sinal real ultrapassaram 0,93 e chegaram a 0,99 em modelos experimentais.

“Conseguimos medir, praticamente ao mesmo tempo, como a célula usa açúcar, gordura e como suas mitocôndrias estão funcionando, pixel por pixel, em uma área de até 8 por 6 milímetros”, explica Nirmala Ramanujam, professora da Duke e uma das coordenadoras do trabalho.

Nos experimentos, realizados em camundongos com tumores 4T1 — modelo murino de TNBC —, o tecido mamário normal exibiu um padrão predominantemente oxidativo: cerca de 53% dos pixels analisados pertenciam a um mesmo grupo caracterizado por alta atividade mitocondrial e alto consumo de glicose.

Já nos tumores, o cenário era distinto e fragmentado. Houve queda significativa na proporção de regiões com alta atividade mitocondrial (p = 0,0028) e aumento de áreas com baixa atividade mitocondrial, mas alta captação de glicose e de ácidos graxos (p = 0,0087). Em outras palavras, o tumor era majoritariamente glicolítico — confirmando o chamado “efeito Warburg” —, mas com bolsões que também exploravam intensamente a oxidação de gordura.

Essa plasticidade metabólica — a capacidade de alternar entre combustíveis — é apontada na literatura como um dos mecanismos de sobrevivência tumoral frente a quimioterapia, hipóxia e outros estresses. Estudos anteriores do mesmo grupo já haviam mostrado que a inibição da oxidação de ácidos graxos com etomoxir prolongava a sobrevida em modelos experimentais.

O estudo também produziu mapas de “clusters” metabólicos, dividindo o tumor em oito combinações possíveis de alta ou baixa atividade para cada um dos três marcadores. Enquanto o tecido normal mostrava relativa homogeneidade, os tumores exibiam mosaicos metabólicos complexos — tanto entre diferentes tumores quanto dentro de um mesmo tumor.

Segundo os autores, regiões com alta captação de ácidos graxos podem estar associadas à proximidade de adipócitos, abundantes no tecido mamário. Há evidências de que células adiposas vizinhas liberam lipídios que alimentam o tumor, favorecendo sua agressividade.

“A heterogeneidade não é apenas um detalhe; ela pode indicar vulnerabilidades específicas. Ao mapear onde cada via está ativa, podemos pensar em intervenções mais precisas e no momento certo”, afirma Ramanujam.

A tecnologia ainda está no âmbito pré-clínico, mas pode ajudar a responder perguntas centrais sobre o ciclo da doença: como o metabolismo muda após a quimioterapia? Que subpopulações sobrevivem? Quando ocorre a transição para um estado mais dependente de gordura ou de glicose?

Para pacientes com câncer de mama triplo negativo — que frequentemente têm menos opções terapêuticas por não expressarem receptores hormonais ou HER2 —, compreender essas mudanças pode ser decisivo.

“O objetivo final é identificar vulnerabilidades metabólicas e o melhor momento para explorá-las”, diz D’Agostino. “Se conseguirmos antecipar a mudança metabólica que precede a recidiva, poderemos intervir antes que o tumor volte a crescer.”

Em um cenário em que a resistência ao tratamento segue como um dos maiores desafios da oncologia, enxergar o metabolismo tumoral com mais nitidez pode representar um passo estratégico na guerra contra a doença — não apenas medindo o tamanho do tumor, mas decifrando como ele se alimenta para sobreviver.